Лечение нейробластомы

Новые иммунотерапевтические методы лечения нейробластом высокой степени риска в Германии

Специализация Клиники детских болезней Университета г. Грайфсвальда (детская онкология и детская хирургия) - солидные опухоли у детей:

• Neuroblastom / нейробластомы
• Nephroblatom / Wilms Tumor / нефробластомы (опухоль Вильмса)
• Hepatoblastom / гепатобластомы
• Rhabdomyosarkom / рабдомиосаркомы

Иммунную терапию антителами для лечения нейробластом проводят всего в нескольких клиниках мира и в т.ч. в клинике детских болезней Университета г. Грайфсвальда.

Несколько лет назад туда перешел на заведование из клиники Шарите в Берлине проф. Х. Лоде. У него есть своя собственная научная группа детской онкологии и гематологии, активно работающая над разработкой новых иммунотерапевтических методов лечения нейробластом. После пересадки стволовых клеток больным проводится курс иммунотерапии на основе антител ch14.18. Используются химерные антитела ch.14.18, мишенью которых служит специфичный для опухолевых клеток гликолипид GD2 . Этот вид иммунной терапии побуждает иммунную систему атаковать опухолевые клетки. В результате при нейробластоме с высоким риском (опухоль периферической нервной системы, наиболее часто выявляемая у детей младшего возраста) снижается риск рецидива, а выживаемость возрастает на 20 %.

Проведенные клинические испытания показали, что это первая эффективная иммунотерапия нейробластомы.

Что такое нейробластома

Нейробластома – опухоль высокой степени злокачественности, характерная в основном для раннего детского возраста. Нейробластома представляет собой опухоль так называемой симпатической нервной системы – это одна из частей автономной (вегетативной) нервной системы, регулирующей работу внутренних органов. Наиболее характерная локализация опухоли при нейробластоме – забрюшинное пространство; часто опухоль возникает в одном из надпочечников. Однако первичная опухоль может возникнуть также в любом участке тела вдоль позвоночника – например, в грудном отделе (поражая средостение, то есть срединную область грудной клетки) или в области шеи.

Нейробластома обладает рядом необычных особенностей. Часто она ведет себя как агрессивное злокачественное новообразование со способностью к быстрому росту и развитию метастазов. Но в некоторых случаях нейробластома, напротив, проявляет способность к самопроизвольной регрессии, когда опухоль постепенно исчезает без лечения. Это явление чаще наблюдается у детей раннего возраста. Иногда клетки нейробластомы демонстрируют самопроизвольное «созревание» (дифференцировку), вплоть до превращения злокачественной опухоли в доброкачественную – ганглионеврому.

Выделяют также промежуточный тип опухоли – ганглионейробластому, которая сочетает в себе черты злокачественной опухоли (нейробластомы) и доброкачественной (ганглионевромы).

Методы диагностики нейробластомы

В диагностике нейробластомы большое значение имеет биохимическое исследование мочи. Дело в том, что клетки этой опухоли выделяют значительные количества особых веществ – катехоламинов. К ним относятся адреналин, норадреналин, дофамин. Дальнейшая переработка катехоламинов в организме приводит к образованию таких веществ, как гомованилиновая кислота (ГВК) и ванилилминдальная кислота (ВМК). В подавляющем большинстве случаев нейробластомы уровни ГВК, ВМК и дофамина в моче и крови повышены, позволяя поставить предположительный диагноз. Простота анализа мочи на катехоламины приводит к идее скрининга, то есть обследования широкого круга младенцев при отсутствии симптомов заболевания с целью ранней диагностики. Опыт такого скрининга есть в ряде стран, однако у специалистов нет единого мнения о его эффективности: многие случаи нейробластомы, дополнительно выявляемые с его помощью, на деле заканчиваются самопроизвольной регрессией опухолевого процесса и не требуют лечения.

Биохимические тесты включают в себя также определение в крови уровня особого фермента – нейрон-специфической енолазы (NSE). Для оценки распространенности процесса и уточнения прогноза полезно измерение уровня другого фермента – лактатдегидрогеназы (ЛДГ, LDH). Могут использоваться и другие биохимические маркеры.

Для подтверждения диагноза «нейробластома» используется биопсия опухоли (а также участков, подозрительных на метастазы) с последующим гистологическим исследованием.

Необходимы также исследования костного мозга (костномозговые пункции из нескольких точек, трепанобиопсия), чтобы узнать, есть ли в нем опухолевые клетки.

Размер опухоли и локализацию ее метастазов выявляют при помощи визуализирующих методов: рентгенографии грудной клетки, ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной томографии (КТ) имагнитно-резонансной томографии (МРТ). Для более точного установления стадии болезни используется сцинтиграфия с метаиодобензилгуанидином (MIBG); остеосцинтиграфия с технецием (99Tc) применяется для уточнения поражения костей. Чувствительным методом является позитронно-эмиссионная томография(ПЭТ). Биохимические и визуализирующие исследования также используются и в ходе лечения для оценки ответа на терапию.

Для оценки риска и прогноза развития болезни важно молекулярно-генетическое исследование опухолевых клеток. Первостепенное значение для прогноза имеет изучение амплификации (увеличения количества копий) и экспрессии (то есть «активности») онкогена N-MYC. Так, наличие более 10 копий гена N-MYC в клетках опухоли коррелирует с ее агрессивным ростом и ухудшением прогноза. Существенны и другие цитогенетические и молекулярно-генетические особенности, в том числе число хромосом в опухолевых клетках и определенные хромосомные дефекты.

Прогноз при нейробластоме

Прогноз при нейробластоме зависит от стадии, на которой диагностирована опухоль, от возраста ребенка (у маленьких детей прогноз лучше, чем у старших), от генетических характеристик опухолевых клеток и от локализации первичной опухоли.

При обнаружении нейробластомы на I-II стадиях опухолевого процесса подавляющее большинство пациентов излечивается; рецидивы в этих случаях редки. К сожалению, намного чаще нейробластома диагностируется поздно, на III-IV стадиях, что негативно влияет на прогноз: при III стадии заболевания выздоравливает около 60%, а среди больных, госпитализированных с IV стадией нейробластомы, пятилетняя выживаемость при современном лечении составляет не более 20-25%. Определенные надежды возлагаются на разработку и использование новых методов лечения.

Необычна ситуация с детьми в возрасте до года, у которых установлена стадия болезни IVS. Несмотря на отдаленные метастазы, высока вероятность самопроизвольной регрессии опухоли. Для таких детей выживаемость составляет 75%.

Новые иммунотерапевтические методы лечения нейробластом высокой степени риска в Германии

Особую проблему, требующую безотлагательного решения, представляет собой лечение рецидивирующих нейробластом. В настоящее время основным направлением научных работ в этой области является иммунотерапия. Молекулой-мишенью для иммунотерапии нейробластом является ганглиозид GD2, который специфически узнается химерным (человек/мышь) антителом ch 14.18.

Научной группой под руководством проф. Лоде были изучены эффективность, механизм действия и переносимость иммунотерапии с использованием антител анти-ганглиозид GD2 в сочетании с иммуностимулятором интерлейкином-2. Эти антитела специфически узнают ганглиозид GD2, гены которого интенсивно экспрессируются клетками нейробластомы.

Принцип этой комбинированной иммунотерапии с помощью химерных (человек/мышь) антител ch14.18 в сочетании с цитокинами GM-CSF и интерлейкином-2 (IL-2) основан на ADCC, AICC и системе комплемента (CDC). Он состоит в связывании антител с клетками GD2-позитивной нейробластомы, а также на активировании эффекторных клеток. Интерлейкин-2 влияет на активирование природных клеток киллеров (NK-cells), которые стимулируют процесс ADCC.

ADCC – antibody dependent cell-mediated cytotoxicity - антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность.

AICC – antibody independent cell-mediated cytotoxicity - антителонезависимая клеточноопосредованная цитотоксичность.

CDC - complement dependent cytotoxicity - комплементзависимая цитотоксичность.

К профессору Х.Лоде на иммунную терапию приезжают лечиться со всего мира (сейчас там лечатся дети из Грузии, Дании, Нидерландов, Швеции, Польши, России и других стран) . Это дети с лейкозами, нейробластомами.